1
Ученые МГУ имени М.В. Ломоносова в составе команды российских исследователей переработали подход к вычислению лекарственных свойств ещё не синтезированных химических веществ. Работа позволит значительно ускорить поиск новых лекарств. Результаты опубликованы в Journal of Chemical Information and Modeling.
Специалистам, создающим новые лекарства, необходимо учитывать различные характеристики препаратов: лекарственную активность по отношению к биологической мишени, растворимость в воде и жирах, а также множество других факторов. Одновременный учет этих параметров позволяет ранжировать химические соединения – потенциальные лекарства и отбирать для клинических испытаний наиболее перспективные. Каждый параметр вещества, который ученые называют дескриптором, характеризуется функцией желательности, отражающей, на сколько определённые значения дескриптора благоприятны для "скорейшего выздоровления". Препарат может идеально подходить по одному из параметров, но быть совершенно нежелательным по другим характеристикам. Отбор соединений с нужными характеристиками осуществляется с помощью оценочных профилей – специально сгенерированных методами многопараметрической оптимизации правил. Соединение, которое наилучшим образом подходит в качестве лекарственного препарата, имеет некоторый средний оптимум по совокупности значений дескрипторов.
Выбор наиболее оптимальных параметров соединений не всегда тривиален. Даже растворимость соединения, определение которой кажется достаточно легкой задачей, требует определенной подготовки и соблюдения правил проведения эксперимента. Для расчёта других параметров, таких как проницаемость соединения через гемато-энцефалический барьер, могут быть использованы довольно сложные математические модели.
Сотрудники лаборатории медицинской химии Химического факультета МГУ под руководством кандидата химических наук Дмитрия Осолодкина проанализировали хорошо известные и часто используемые профили многопараметрической оценки соединений и подготовили рекомендации по созданию новых и использованию уже имеющихся профилей. Чтобы проверить влияние функций желательности на ранжирование соединений, ученые подготовили базы данных, состоящие из сотен соединений, часть из которых были похожи на лекарства. Оказалось, что выбор функции желательности, представленной в виде непрерывного графика зависимости «полезности» дескриптора от его значения, дает более устойчивое ранжирование соединений и присваивает более высокие ранги соединениям, близким к настоящим лекарственным препаратам, чем функция, представленная в виде набора отдельных значений.
Расчетные методы в медицинской химии используют для предварительного отбора потенциальных лекарств. Необходимые медицинские испытания препарата дорогостоящи, занимают годы, порой десятки лет. Поэтому рекомендации специалистов по химическим расчетам важны для быстрого поиска и проверки потенциальных лекарственных веществ. По словам Дмитрия Осолодкина, главная задача публикации – напомнить ученым о важности исходных ограничений расчетных методов. «Пользователи программ и методов зачастую не знают их ограничений, работают по принципу «нажать на кнопку и получить результат», а затем фарминдустрия тратит деньги и время на проверку недействующих соединений с побочными эффектами», - поясняет ученый.
На основе полученных результатов сотрудники химического факультета МГУ совместно со специалистами Центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М. П. Чумакова РАН в данный момент разрабатывают методы оценки потенциальных противовирусных препаратов на основе данных о противовирусной активности низкомолекулярных соединений. К работе подключились сотрудники Центра по научным и инженерным вычислительным технологиям Сколтеха. Имеющиеся научные данные будут использованы ими для адаптации методов машинного обучения для задач хемоинформатики и прогнозирования противовирусной активности малых молекул.
